天昊CNVplex?應(yīng)用于臨床先天性心臟病的分子遺傳學(xué)診斷

發(fā)稿時(shí)間：2017-03-03來源：天昊診斷

DNA序列的拷貝數(shù)變異是導(dǎo)致人類復(fù)雜性疾病的一個(gè)重要原因，染色體22q11.2是一個(gè)突變熱點(diǎn)區(qū)域，此區(qū)域的缺失會(huì)導(dǎo)致DiGeorge綜合征和顎-心-面綜合征（顧名思義，臨床癥狀主要涉及面部和心臟），該綜合征的大多數(shù)為散發(fā)性病例，少數(shù)呈現(xiàn)常染色體顯性遺傳，發(fā)生率為1/（2000-4000）活嬰，缺失大小約為3Mb。先天性的心臟病是我國第一大出生缺陷疾病，每年約有13萬新生兒被診斷罹患此癥，而染色體22q11.2區(qū)域發(fā)生了拷貝數(shù)變異的患者，90%以上伴有先天性的心臟?。╟ongenital heart disease，CHD）。長期研究證明，大多數(shù)患有先心病的患者都被診斷出了22q11.2區(qū)域拷貝數(shù)異常，CNVplex?作為一個(gè)染色體拷貝數(shù)檢測的經(jīng)濟(jì)快速有效的方法，十分適用于臨床先心病的分子遺傳學(xué)診斷。2015年上海兒童醫(yī)學(xué)中心實(shí)驗(yàn)室就在BMC Genomics發(fā)表了一篇運(yùn)用天昊CNVplex?檢測先心病病人中22q11.2區(qū)域拷貝數(shù)情況的文章，并與芯片（CMA）結(jié)果以及MLPA（Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification）檢測結(jié)果進(jìn)行了比較。

基于天昊眾多專利技術(shù)（Accucopy?，CNVplex?，iMLDR?，SNPscan?...）以及二代測序及相關(guān)技術(shù)，天昊診斷已持續(xù)研發(fā)多種臨床篩查和診斷的產(chǎn)品，從孕前、產(chǎn)前到新生兒覆蓋整個(gè)生育過程前后，包括孕前夫婦遺傳病攜帶篩查，染色體非整倍體檢測，男性不育相關(guān)基因檢測，新無創(chuàng)TM產(chǎn)前胎兒唐氏綜合征篩查，遺傳性耳聾90項(xiàng)檢測，新生兒遺傳病篩查，以及高發(fā)單項(xiàng)遺傳病檢測項(xiàng)目（如地貧，假肥大型肌營養(yǎng)不良，成骨不全，脆性X綜合征等），天昊診斷一直致力于創(chuàng)新基因檢測科技，實(shí)現(xiàn)科研向臨床的逐步轉(zhuǎn)化，以更好的降低出生缺陷，為守護(hù)人類健康獻(xiàn)出綿薄之力。

下面小編帶大家回顧這篇研究，了解CNVplex?在其中的表現(xiàn)。

A modified multiplex ligation-dependent probe amplification method for the detection of 22q11.2 copy number variations in patients with congenital heart disease.

一種修飾后的MLPA方法用于檢測先天性心臟病人中22q11.2的拷貝數(shù)變異情況

BMC Genomics

4.04

2015

上海交大醫(yī)學(xué)院，兒童醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室

CNVplex?

1.CNVplex?的表現(xiàn)：

首先研究者對(duì)110個(gè)CMA和MLPA已檢測得知結(jié)果的樣本，通過CNVplex?檢測結(jié)果對(duì)比后驗(yàn)證了其有效性；其中9個(gè)樣本（Table 3）被檢測到22q11拷貝數(shù)變異，其余101樣本拷貝數(shù)正常。與CMA、MLPA法結(jié)果相比，體現(xiàn)了100%的特異性與靈敏度。同時(shí)，研究者用10個(gè)正常樣本及6個(gè)22q11變異樣本的峰圖面積的CV值（變異系數(shù)值，Coefficient of Variability）評(píng)估此方法信號(hào)的一致性（所有探針CV值均低于10%）。

2.CNVplex?在大量先心病樣本中拷貝數(shù)檢測中的應(yīng)用
研究者將此方法應(yīng)用于818個(gè)收集于上海兒童醫(yī)學(xué)中心的先天性心臟病病患樣本，檢測其22q11.2染色體區(qū)域的拷貝數(shù)情況，發(fā)現(xiàn)所有的存在的染色體異常情況全部被檢測到，與先前芯片法與MLPA法檢測到的結(jié)果符合率為100%。其中包括39例22q11.2缺失與1例22q11.2重復(fù)。除此之外，此方法還檢測到非明確致病意義的小突變（VUS）20例，以及含非22q11.2區(qū)域的其他亞染色體缺失重復(fù)突變樣本5例。下圖為此方法檢測到22q11.2區(qū)域突變樣本總結(jié)（Figure 2）：圖中表示位于染色體22q的8個(gè)特異性低拷貝重復(fù)序列（LCR A-H）,其中39個(gè)樣本中，大部分(34/39, 87%)為橫跨LCRA-D的典型性的約2.57Mb的缺失，3個(gè)(3/39,8%)為LCRA-B的約1.34Mb的缺失，2個(gè)(2/39,5%)為LCRA-C的約2Mb的區(qū)域。1個(gè)此區(qū)域的重復(fù)變異位于LCRE-H。根據(jù)CNVplex?的高密度探針可以看出，所有的缺失突變都可以找到相同的斷裂點(diǎn)USP18，DGCR6，RTN4R，ZNF74，MED15和PI4KA（基因名）。同時(shí)CNVplex?還鑒定出兩種VUS，包括9個(gè)樣本在DGCR6/PRODH標(biāo)記處，11個(gè)樣本在TOP3B基因標(biāo)記處出現(xiàn)拷貝數(shù)異常。除此之外，還檢測出5例非22q11.2區(qū)域的其他亞染色體缺失重復(fù)突變樣本，其中3個(gè)在4號(hào)染色體，1個(gè)在8號(hào)染色體以及1個(gè)在22q13處出現(xiàn)缺失或重復(fù)。

3.陽性結(jié)果的驗(yàn)證試驗(yàn)
盡管人類染色體拷貝數(shù)的變異是一項(xiàng)大家都非常感興趣的研究方向，但在國際分子診斷領(lǐng)域還沒有研究此類變異的可稱之為金標(biāo)準(zhǔn)的方法；在這篇文章中被CNVplex?鑒定的拷貝數(shù)異常的陽性樣本，接下來通過MLPA, CMA, 或 real-time PCR進(jìn)行了驗(yàn)證（Figure 3）。所有陽性樣本均運(yùn)用MLPA驗(yàn)證。CMA用于驗(yàn)證除22之外其他染色體上的變異，real-time PCR用于驗(yàn)證那些太小的，MLPA無法進(jìn)行驗(yàn)證的變異。圖4（Figure 4）展示了定量PCR驗(yàn)證的20例（P1-P20）微小拷貝數(shù)變異樣本檢測結(jié)果，其中C1-C3為正?？截悓?duì)照樣本。至于其他5例非22q區(qū)域拷貝數(shù)變異的樣本結(jié)果，均通過CMA和MLPA方法驗(yàn)證，但是由于MLPA的探針分布較少，出現(xiàn)了部分遺漏現(xiàn)象。

4.臨床評(píng)估
818例CHD患者的臨床和診斷信息總結(jié)如表1；拷貝數(shù)變異種類頻率與心臟缺陷有明顯的差異。據(jù)統(tǒng)計(jì)，與不伴圓錐動(dòng)脈干畸形的患者（1/203,0.5%）相比，22q11.2微缺失更容易出現(xiàn)在伴圓錐動(dòng)脈干畸形的患者中（38/6156.2%)。

實(shí)驗(yàn)證明CNVplex?是一種有效可靠的，特異性檢測CNV的方法，適用于臨床已知致病性明確CNV的篩查。相對(duì)于其他方法來說，這種方法的探針容量更高，使得它可以在任意區(qū)域設(shè)置可變探針，分辨率更高，且花費(fèi)比較低；除此之外，CNVplex?的多重探針使得它不僅可對(duì)常見變異進(jìn)行預(yù)測，還能準(zhǔn)確檢測到更多典型的或者非典型的拷貝數(shù)變化。與MLPA相比可提供更多的信息，我們相信若將此方法運(yùn)用于更多個(gè)體身上，將獲得更多有益的信息以幫助研究先天性心臟病與CNV的深層關(guān)系。

天昊診斷自創(chuàng)立之初堅(jiān)持以技術(shù)創(chuàng)新作為公司發(fā)展核心動(dòng)力，基于目前國際流行的基因檢測平臺(tái)開發(fā)了多項(xiàng)創(chuàng)新技術(shù)，其中包括AccuCopy?多重基因拷貝數(shù)檢測技術(shù)，CNVplex?高通量基因拷貝數(shù)檢測技術(shù)，iMLDR?多重SNP及突變分析技術(shù)，SNPscan?高通量SNP及突變分析技術(shù)，EasyTarget?多重基因片段快速富集技術(shù)， SNPseq?超高通量SNP及突變分析技術(shù)，CNVseq?超高通量基因拷貝數(shù)檢測技術(shù)等具有國際水平的專利技術(shù)，希望通過自主研發(fā)的創(chuàng)新技術(shù)促進(jìn)國內(nèi)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)遺傳研究以及人類各種疑難疾病的致病機(jī)理的探索，同時(shí)利用這些技術(shù)開發(fā)適合臨床應(yīng)用的各類基因檢測產(chǎn)品，服務(wù)于我國人民大眾的健康事業(yè)，同時(shí)還致力于科研相關(guān)試劑的研制與開發(fā)工作。因此，公司始終將"創(chuàng)新基因科技，守護(hù)人類健康"作為公司長期發(fā)展的核心理念。

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