昊閱讀：甲基化單倍型或能助力血漿DNA的腫瘤組織來源定位

發(fā)稿時間：2017-11-16來源：天昊生物

 

癌癥血液檢測是通過分析血液中的游離腫瘤脫氧核糖核酸（ctDNA）片段，對患者進行早期篩查、診斷并監(jiān)測癌癥發(fā)展演變，但ctDNA是否能為我們提供更多信息呢？

Nature Genetics雜志報道了加州大學圣地亞哥分校（UCSD）生物工程師開發(fā)的一種癌癥檢測新方法，他們的結果表明，利用游離腫瘤DNA甲基化的單倍型信息，或能幫助提示腫瘤所處的位置。明確腫瘤位置對于腫瘤的早期診斷和有效治療至關重要。

今天的昊閱讀，小編帶領大家一起閱讀這篇文章，了解ctDNA的甲基化單倍型如何成為腫瘤組織的“泄密者”。

 

 

 

研究背景

哺乳動物CpG甲基化是一種相對穩(wěn)定的表觀遺傳修飾。

由于甲基化酶的局部配位活性，相同DNA分子上的相鄰CpG位點可以共享相似的甲基化狀態(tài)。

DNA甲基化是細胞類型特異性的，并且該模式可以用于分析異源樣品的相對細胞組成。

共甲基化的CpG可以作為一組基因組特征用于標記組織的來源。

 

研究方法

 

發(fā)現(xiàn)MHB(甲基化單倍型區(qū)塊)： 61 組WGBS數(shù)據(jù)

驗證MHB: 101 組RRBS數(shù)據(jù)和637組甲基化芯片數(shù)據(jù)

模型開發(fā)：甲基化單倍型負荷（MHL），進行組織特異性MHB分析

模型的訓練：29個WGBS數(shù)據(jù)和14個RRBS數(shù)據(jù)

模型的測試：59個RRBS數(shù)據(jù)（癌癥患者血清）；10個RRBS數(shù)據(jù)（和血清配對的腫瘤組織）；75個RRBS數(shù)據(jù)（對照血清）

研究結果

• 確定了147,888個甲基化單倍型區(qū)塊（平均95bp，至少包括3個CpG位點），提示約~0.5%的人類基因組處于緊密的甲基化共調控狀態(tài)。
• MHBs 主要集中在以下基因組區(qū)域：enhancers, super enhancers, promoters, CpG islands和 imprinted genes（下圖）

  

• 利用methylation haplotype load (MHL)來定量組織特異性的MHB, 對比其他定量方法，NHL表現(xiàn)出更好的MHB區(qū)分能力（下圖）

 

• 檢測到癌癥患者血漿中存在組織特異性MHL，但正常血漿或全血中未檢測到。組織特異性MHL在相應的組織和癌癥血漿中可見，表明組織起源標測的可行性（圖a）。
• 基于10個人類正常組織的WGBS和RRBS數(shù)據(jù)集，篩選出具有組織特異性的MHB（圖b）
• 將預測模型應用于來自癌癥患者和正常個體的血漿樣品,預測準確性平均達到82.8%, 88.5%, 91.2%（分別是CCP,LCP和NCP樣本）（圖c）

 

血清： normal individuals (NP), lung cancer patients (LCP), colorectal cancer patients (CCP). whole blood (WB) 

組織：colorectal cancer tissues (CCT)，lung cancer tissues (LCT) normal individuals (NCT),

研究結論

血漿中的ctDNA甲基化單倍型分型可能是是一種用于早期檢測腫瘤及其主要生長部位，以及連續(xù)監(jiān)測腫瘤進展和多器官轉移的有效指標。本文的作者表示，希望通過和腫瘤醫(yī)生合作，結合更多來自癌癥階段明確患者和健康對照的血清樣本，進一步提高這一檢測指標的預測靈敏度和特異性，最終達到用于臨床測試的水平。

 

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· 基于二代測序，輕松實現(xiàn)甲基化單倍型分析。

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