【昊閱讀】Nature Genetics 11月精選文章一覽

發(fā)稿時間：2017-11-20來源：天昊生物

 

 

 

Genome-wide association analysis identifies 30 new susceptibility loci for schizophrenia -pp1576 – 1583

全基因組關聯分析確定了30個精神分裂癥新易感位點

研究者對36180個中國人進行了全基因組關聯研究(GWAS)及驗證，并通過精神病基因組學聯盟(PGC2)的數據開展了進一步的跨血統(tǒng)meta分析。研究發(fā)現來自PGC2的大約95%的全基因組顯著(GWS)標簽等位基因在中國精神分裂癥病例研究中為突出的關聯信號，包括~50%達到名義上的顯著，并且大約75%在跨血統(tǒng)分析中繼續(xù)作為GWS。僅在中國人群中的分析鑒定了7個GWS位點，其中三種也在跨血統(tǒng)分析中得到了GWS，該項分析確定了109個GWS位點，因此總共獲得了113個GWS位點。研究者觀察到在許多易感位點上精細定位分辨率的改進。他們的結果為確定許多位點的候選基因提供了證據支持，并尋找到一些可以深入研究的途徑?？傊?，研究者的發(fā)現為精神分裂癥的遺傳結構和生物學病因提供了新的見解。

 

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Genome-wide association analysis of insomnia complaints identifies risk genes and genetic overlap with psychiatric and metabolic traits -pp1584 – 1592

失眠病風險基因的全基因組關聯分析鑒定以及與精神和代謝性狀的遺傳重疊研究

持續(xù)的失眠是日常生活最常見的疾病之一。為了確定失眠的遺傳因素，研究者在113,006個人中開展了一項全基因組關聯研究(GWAS)和全基因組基于基因的關聯研究(GWGAS)。我們確定了3個位點和7個基因與失眠相關，其中的一個位點和5個基因也得到了一個獨立樣本(n = 7565)聯合分析的支持。其中最高關聯位點MEIS1曾有研究表明與腿多動綜合征(RLS)有關。另外的分析更傾向于認為MEIS1在失眠和RLS中表現出多效性。性別特異性分析表明，除了遺傳因素外，兩性之間存在著不同的遺傳結構。研究者發(fā)現失眠與內在個性性狀和代謝性狀正相關，而與福利和受教育程度成負相關，這些發(fā)現為解析失眠癥的遺傳結構提供了新的見解。

 

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Contribution of rare inherited and de novo variants in 2,871 congenital heart disease probands -pp1593 – 1601

在2,871個先天性心臟病先證者中罕見遺傳和de novo變異的貢獻研究

先天性心臟?。?/span>CHD）是導致出生缺陷死亡的主要原因。在這里，對一個2871名冠心病先證者的隊列（包括2645個Trio家系）的外顯子組測序，揭示了1.8%的患者發(fā)病源于罕見遺傳變異，如Ashkenazian族兒童如果GDF1基因的兩個拷貝攜帶同一隱性突變,CHD患病風險約為5%；MYH6隱性基因型解釋了11%的Shone綜合征而顯性FLT4突變解釋了約2.3%的法洛氏四聯癥患者。在8%病例中發(fā)現了新生突變(DNMs)，其中七個基因超過了全基因組顯著性的閾值，12個之前與冠心病無關的基因暗示了有70%的可能性與疾病相關。共有440個基因的新發(fā)突變可能對CHD發(fā)病有貢獻，另外發(fā)現冠心病和自閉癥先證者的基因DNMs存在著驚人的重疊。

 

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Enhancer connectome in primary human cells identifies target genes of disease-associated DNA elements -pp1602 – 1612

人原代細胞的增強子連接體可以識別疾病相關DNA元件的目標基因

因為對人類疾病的分子機理的有限理解，將基因間突變與靶基因聯系起來就十分具有挑戰(zhàn)性。在這里，研究者利用H3K27ac HiChIP在人原代T細胞亞型和冠狀動脈平滑肌細胞間建立了高分辨率聯系圖。將未致敏的T細胞分化成T輔助細胞或調節(jié)性T細胞，會產生特定亞類型的增強促進作用。這些數據提供了一種為自身免疫和心血管疾病風險變異確定分子功能的方法，將數百種非編碼變異與假定的基因目標聯系起來。通過HiChIP識別的靶基因進一步得到了CRISPR干擾和相關增強子的激活結果，表達數量調控位點的存在以及在患者衍生的主細胞中等位基因特異性增強環(huán)的作用等結果的支持。大多數與疾病相關的增強子并不是與基因組中最鄰近的基因相互作用，導致自身免疫和心血管疾病的潛在目標基因數量增加了四倍。

 

5

 

Lgr6 is a stem cell marker in mouse skin squamous cell carcinoma-pp1624 – 1632

Lgr6是小鼠皮膚鱗狀細胞癌的干細胞標志物

g蛋白偶聯受體LGR4、LGR5和LGR6是Wnt信號介質，但它們在鱗狀細胞癌(SCC)中的作用尚不清楚。利用Lgr5-EGFP-CreERT2/Rosa26-Tomato和Lgr6-EGFP-CreERT2/Rosa26-Tomato報告小鼠示蹤，研究者證明Lgr6在小鼠體內的SCCs中可當作上皮干細胞標記，而Lgr5則無法充當標記的角色，。研究者發(fā)現，通過單分子原位雜交和細胞分選，罕見細胞在永垂性角化細胞中呈Lgr6表達陽性，并顯示其在SCCs中增加。Lgr6表達在具有干細胞特征的細胞中富集，而Lgr6在體內的下調會導致表皮干細胞的增殖增加。令人驚訝的是，通過一種Lgr5上調的補償機制，具有生殖系功能缺失 Lgr6的小鼠容易發(fā)生SCC。這些數據為人類患者中Wnt通路基因（包括RSPO1或LGR4）生殖系突變而顯示對鱗狀腫瘤的發(fā)展更敏感提供了一種模型。

 

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The draft genome of tropical fruit durian (Durio zibethinus) pp1633 – 1641

熱帶水果榴蓮的基因組草圖(Durio zibethinus)

榴蓮(Durio zibethinus)是東南亞的一種熱帶植物，以其碩大、有刺和硫磺及洋蔥般的氣味而聞名。在這里，研究者展示了d . zibethinus基因組的草圖，它代表了其Malvales的第三種植物屬，并是在螺旋形亞科中首先被測序。單分子測序和染色體聯合圖把具有高度雜合性的榴蓮基因組組裝到了染色體尺度分辨率下。轉錄分析顯示了榴蓮果實中硫、乙烯和脂類相關途徑的上調。研究者觀察到古多倍性事件在榴蓮和棉花和榴蓮特異基因MGL的基因擴張都被發(fā)現。MGL和與乙烯相關的基因ACS與其下游代謝物一起被上調表達，暗示著乙烯生物合成與蛋氨酸再生之間的潛在聯系。榴蓮基因組為熱帶水果生物學和農學研究提供了基礎。

 

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Graphtyper enables population-scale genotyping using pangenome graphs -pp1654 – 1660

Graphtyper可以通過泛基因組圖進行人群規(guī)模基因分型

基因研究的基本要求是對序列變異的準確測定。雖然人類基因組序列的多樣性越來越好，但有必要在序列分析中使用更有效方法。在這里，研究者展示了一個公開可用的新算法和用于發(fā)現和分型序列序列變體的軟件Graphtyper。Graphtyper將短讀序列數據重新比對到泛基因組上（泛基因組是一種序列變異感知的圖形結構，它通過可能的單倍型作為圖形路徑來編碼種群中的序列變化）。研究者的結果顯示，Graphtyper是快速的、高度可伸縮的軟件，并且提供了敏感和準確的基因型識別方法。通過這個軟件，對所有28,075名冰島人中的894萬序列變異進行基因分型，耗時不到10萬個CPU日，包括對6個人類白細胞抗原(HLA)基因進行了詳細的基因分型。這些表明，Graphtyper是一個在解析小規(guī)模和人群規(guī)模的序列變異研究中很有價值的工具。