【昊閱讀】Nature Genetics 8月精選文章一覽

發(fā)稿時間：2018-08-23來源：天昊生物

（一）

 

Genome-wide association study of intraocular pressure uncovers new pathways to glaucoma

眼壓的全基因組關聯(lián)研究揭示了青光眼的新途徑

眼壓(IOP)目前是原發(fā)性開角型青光眼(POAG)的唯一可改變的危險因素，POAG是全世界失明的主要原因之一。眼壓和POAG都是高度遺傳性的。本研究報道了對來自英國生物庫(n = 103914)和國際青光眼遺傳聯(lián)合會(n = 29578)的參與者的綜合分析，這些數(shù)據(jù)確定了101個統(tǒng)計上獨立的全基因組IOP顯著SNPs，其中85個以前沒有報道過。研究者在11018例青光眼患者和126069名對照中檢測了這些SNPs，53個SNPs顯示了關聯(lián)的證據(jù)。基于基因的測試暗示了另外22個獨立的與眼壓相關的基因。研究者根據(jù)IOP基因座和影響視神經(jīng)頭形態(tài)的基因座得出等位基因分數(shù)。在1734名晚期青光眼患者和2938名對照組中，等位基因得分最高十分之一的參與者比最低十分之一的參與者患青光眼的風險更高。

（二）

Genome-wide association and HLA fine-mapping studies identify risk loci and genetic pathways underlying allergic rhinitis

全基因組關聯(lián)和HLA精細定位研究確定過敏性鼻炎的危險位點和遺傳途徑

過敏性鼻炎是最常見的過敏臨床表現(xiàn)，影響著全世界4億人，在西方國家發(fā)病率不斷上升。為了闡明遺傳結構并了解潛在的疾病機制，本研究對59762例和152358例歐洲血統(tǒng)的對照進行了過敏性鼻炎的薈萃分析，共鑒定出41個變應性鼻炎的危險位點，包括20個以前沒有與過敏性鼻炎相關的位點，這些位點在60720例和618527例對照的復制階段得到證實。功能注釋暗示為參與各種免疫途徑的基因，HLA區(qū)的精細定位表明氨基酸變異對抗原結合很重要。研究者進一步進行了全基因組關聯(lián)(GWAS)分析，對吸入性變應原和非過敏性鼻炎過敏敏感，這表明了鼻炎相關性狀的共同遺傳機制。未來對鑒定基因座和基因研究可能會鑒定出治療和預防過敏性鼻炎的新靶點。

（三）

Common variation near IRF6 is associated with IFN-β-induced liver injury in multiple sclerosis

IRF6常見變異與干擾素-β誘導的多發(fā)性硬化性肝損傷相關

多發(fā)性硬化癥(MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，需要包括生物的干擾素β (干擾素β) 在內的疾病改進方法治療。多達60% 的干擾素β治療患者出現(xiàn)異常肝生化檢測結果，1/50出現(xiàn)肝損傷。由于基因組變異導致其他形式的藥物誘導肝損傷，本研究的目的是通過兩個階段的全基因組關聯(lián)研究, 以確定干擾素β誘導肝損傷的生物標志物。以前與IRF6的差異表達連鎖的rs2205986變體，在全基因組兩階段分析中顯著關聯(lián)。通過電子病歷鑒定的干擾素-β處理MS患者的獨立隊列分析表明，rs2205986也與天門冬氨酸轉氨酶和堿性磷酸酶的升高有關。這些發(fā)現(xiàn)可能適用于預測干擾素β誘導肝損傷，對其安全使用提供了借鑒。

（四）

Adaptation and conservation insights from the koala genome

從基因組看考拉的適應和保護

考拉是樹袋熊科唯一現(xiàn)存物種，由于棲息地喪失和疾病蔓延，它被歸類為“易受傷害”的行列。本研究對考拉的基因組進行了測序，獲得了包括著絲粒的完整和連續(xù)的有袋動物參考基因組。研究揭示樹袋熊解毒桉樹葉的能力可能是由于細胞色素P450基因家族的擴張，它嗅覺、味覺和適度消化吸收植物次生代謝物的能力可能是由于犁鼻和味覺受體的擴張。本研究描述了新的泌乳蛋白在保護幼仔和對衣原體疾病有重要免疫反應基因的注釋。統(tǒng)計顯示，隨著澳大利亞大型動物的減少和種群的崩潰，受遷移影響的近親繁殖增加。研究者認為需要棲息地走廊和建立遷移計劃來幫助考拉野外基因多樣性種群的生存。

（五）

Gene discovery and polygenic prediction from a genome-wide association study of educational attainment in 1.1 million individuals

110萬人受教育程度的全基因組關聯(lián)研究的基因發(fā)現(xiàn)和多基因預測

在這里，研究者對大約110萬人的樣本進行了教育程度遺傳關聯(lián)分析，鑒定出1271個獨立的全基因組顯著SNPs。這些SNPs加在一起發(fā)現(xiàn)了跨環(huán)境異質效應的證據(jù)。SNPs暗示了參與大腦發(fā)育過程和神經(jīng)元間交流的基因。在對X染色體的單獨分析中，研究者鑒定出10個獨立的全基因組顯著SNP，并估計男性和女性的SNP遺傳力約為0.3%，這與部分劑量補償一致。對教育程度和三種相關認知表型的聯(lián)合(多表型)分析產生的多基因分值，解釋了教育程度差異的11-13%和認知表現(xiàn)差異的7-10%。這種預測準確性大大增加了多基因分值作為研究工具的效用。

（六）

Type 2 diabetes risk alleles in PAM impact insulin release from human pancreatic β-cells

2型糖尿病風險等位基因在PAM中對胰腺β細胞胰島素釋放的影響

2型糖尿病 (T2D) 的敏感性基因座的分子機制仍不清楚。peptidylglycine α-amidating monooxygenase (PAM) 中的編碼變體是與T2D風險和兩個胰島素指數(shù)關聯(lián)的。在這里研究者證明，T2D風險等位基因通過表達和催化功能的缺陷對整個PAM活動產生了負面影響。PAM缺乏導致胰島素含量降低,改變人b細胞模型和胰島素分泌的動力學。因此, 本研究結果表明 PAM 在b細胞功能的作用, 并在這個位點上建立了T2D風險等位基因的分子機制。

（七）

Genetic determinants of co-accessible chromatin regions in activated T cells across humans

人類活化T細胞共可接近染色質區(qū)域的遺傳決定因素

人類復雜性狀相關的遺傳變異超過90%定位到非編碼區(qū)，但是對于它們如何在健康和疾病患者中進行基因調控的卻知之甚少。一種可能的機制是遺傳變異影響一種或多種順式調節(jié)元件的活性，導致特定細胞類型的基因表達變異。為了鑒定這類情況，本研究分析了多達105名健康者中受到激活的初級CD4⁺ T細胞的ATAC-seq和RNA-seq圖譜。研究者發(fā)現(xiàn)， ATAC峰在一千堿基和一兆堿基分辨率下是共同可接近的，這與T細胞原位Hi-C測量的三維染色質組織結果一致。位于ATAC峰內的15%的遺傳變異影響了相應峰(局部ATAC-QTLs)的可及性。局部ATAC-QTLs對共同可及峰的影響最大，與基因表達相關，并因自身免疫疾病變異而富集。本研究結果揭示了自然遺傳變異體是如何單獨或協(xié)同調節(jié)順式調節(jié)元件來影響基因表達的。

（八）

Predicting the clinical impact of human mutation with deep neural networks

用深層神經(jīng)網(wǎng)絡預測人類突變的臨床影響

數(shù)以百萬計的人類基因組和外顯子已經(jīng)測序，但是由于難以區(qū)分致病突變和良性遺傳變異，它們的臨床應用仍然有限。本研究證明了其他靈長類物種中常見錯義變體在人類臨床上很大程度上是良性的，從而能夠通過消除的過程來系統(tǒng)地鑒定致病突變。利用來自六種非人靈長類物種群體測序的成千上萬種常見變異，研究者訓練了一種深層神經(jīng)網(wǎng)絡，該網(wǎng)絡能夠以88%的準確率識別罕見疾病患者的致病突變，并發(fā)現(xiàn)了14個新的全基因組層面顯著的智力殘疾候選基因。對其他靈長類物種常見變異的梳理將會改善對數(shù)百萬不確定重要變異的解釋，進一步推進人類基因組測序的臨床應用。

（九）

Deep learning sequence-based ab initio prediction of variant effects on expression and disease risk

基于序列深度學習從頭預測的變異對表達和疾病風險的影響

人類遺傳學、精準醫(yī)學和進化生物學面臨的主要挑戰(zhàn)包括破譯基因表達的調控代碼和理解基因組變異的轉錄效應。然而，由于非編碼突變的巨大規(guī)模令這項工作異常艱難。本研究開發(fā)了一個基于深度學習的框架：ExPecto，可以從DNA序列中從頭開始準確預測組織特異性轉錄效應的突變，包括那些罕見的或尚未發(fā)現(xiàn)的突變。研究者從所有公開可用的全基因組關聯(lián)研究和實驗驗證的四種免疫相關疾病預測中，優(yōu)先考慮疾病或性狀相關基因座中的變異。通過利用ExPecto的可擴展性，研究者描述了人類RNA聚合酶II轉錄基因調控突變，得到了1.4億個啟動子附近突變。這使得ExPecto能夠通過從頭預測探索基因表達的進化限制和突變疾病效應的，為表達和疾病風險提供端到端的計算框架。

（十）

High-throughput identification of noncoding functional SNPs via type IIS enzyme restriction

通過IIS型限制酶高通量鑒定非編碼功能SNPs

全基因組關聯(lián)研究(GWAS)已經(jīng)鑒定了許多疾病相關的非編碼變體，但是不能區(qū)分功能性單核苷酸多態(tài)性(fSNPs)和其他偶然存在于風險基因座中的變體。為了應對這一挑戰(zhàn)，研究者開發(fā)了一種無偏見的高通量篩選方法，該方法采用IIS型限制酶來鑒定等位調節(jié)蛋白結合的fSNPs。研究者將這種稱為SNP-seq的方法與側翼限制性增強pulldown(FREP)結合起來，通過四種調節(jié)蛋白RBPJ, RSRC2和FUBP-1/TRAP150來鑒定三種疾病相關fSNPs對CD40的調節(jié)。將這種方法應用于27個與幼年特發(fā)性關節(jié)炎相關的基因座，鑒定了148個候選fSNPs，包括兩個通過調節(jié)蛋白SATB2和H1.2調節(jié)STAT4 的基因座。這些發(fā)現(xiàn)共同建立了串聯(lián)SNP-seq/FREP在GWAS和疾病機制之間的橋梁作用。 

（十一）

Genome doubling shapes the evolution and prognosis of advanced cancers

基因組加倍決定了晚期癌癥的進化和預后

倍性異常是癌癥的標志，但是它們對癌癥的進化和結果的影響尚不清楚。在這里，研究者在9692名測序的晚期癌癥患者中，發(fā)現(xiàn)了近30%的腫瘤全基因組加倍(WGD)。WGD因腫瘤譜系和分子亞型不同而不同，并且在癌發(fā)生早期，在之前的轉化驅動基因突變之后出現(xiàn)。雖然與TP53突變相關，但46%的WGD發(fā)生在TP53野生型腫瘤中，在這種情況下，與E2F介導的G1阻滯缺陷相關，盡管WGD腫瘤中沒有任何異常。WGD在不同癌癥類型間的變異部分可以用癌細胞增殖率來解釋。WGD預測各種癌癥類型的發(fā)病率會增加，包括KRAS突變型結直腸癌和雌激素受體陽性乳腺癌，與已確定的臨床預后因素無關。研究者得出結論，WGD在癌癥中非常常見，是一個宏觀進化事件，與癌癥類型的預后不良相關。