2020年1月m6A RNA甲基化研究總結(jié)

發(fā)稿時間：2020-03-13來源：天昊生物

 

2020年1月份m6A RNA甲基化研究領(lǐng)域共有9篇IF>7文章正式發(fā)表（Epub最早于1月，主要研究內(nèi)容為m6A修飾），文章一覽如下：

《一》

芝加哥大學(xué)何川課題組、中科院北京基因組研究所韓大力課題組、同濟(jì)大學(xué)高亞威課題組合作發(fā)現(xiàn)染色體相關(guān)調(diào)控RNA的m6A修飾能夠影響染色質(zhì)狀態(tài)和轉(zhuǎn)錄。N6-甲基腺嘌呤(m6A)在多種生物學(xué)過程中調(diào)控mRNA的穩(wěn)定性和翻譯。這項研究展示了敲除小鼠胚胎干細(xì)胞中的m6A writer Mettl3或核內(nèi)reader Ythdc1可以增加染色質(zhì)的可及性，并以依賴于m6A的方式激活轉(zhuǎn)錄。研究發(fā)現(xiàn)METTL3在染色體相關(guān)調(diào)控RNAs (carRNAs)上影響著m6A修飾，包括啟動子相關(guān)RNA、增強(qiáng)子RNA和重復(fù)序列RNA。YTHDC1通過NEXT介導(dǎo)的核降解促進(jìn)了這些m6a修飾RNA的降解，尤其是LINE1元件。通過METTL3缺失或候選carRNAs的位點特異性m6A去甲基化來降低m6A甲基化修飾，可以增加carRNAs的表達(dá)水平，并促進(jìn)開放染色質(zhì)狀態(tài)及下游轉(zhuǎn)錄。綜合這些結(jié)果說明在carRNAs上的m6A修飾可以全局調(diào)節(jié)染色質(zhì)狀態(tài)和轉(zhuǎn)錄。

《二》

中山大學(xué)王金凱課題組通過綜合網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞特異性m6A反式調(diào)控因子。N6-甲基腺嘌呤(m6A)是真核生物中一種可逆、動態(tài)的RNA修飾。然而，細(xì)胞如何建立細(xì)胞特異性的m6A甲基化組仍知之甚少。因此，課題組開發(fā)了一種計算框架系統(tǒng)地識別細(xì)胞特異性m6A的反式調(diào)控因子，主要通過整合大量RNA結(jié)合蛋白(RBPs)的基因表達(dá)、結(jié)合靶點、結(jié)合motif，以及使用多種細(xì)胞狀態(tài)的大規(guī)模m6A甲基化組構(gòu)建共甲基化網(wǎng)絡(luò)。應(yīng)用該框架成功地識別出32個高置信度的m6A調(diào)控因子，以細(xì)胞特異性的方式調(diào)控了遠(yuǎn)離終止密碼子的可變m6A位點。為了驗證它們，分別敲低了三個調(diào)控因子，發(fā)現(xiàn)其中兩個(TRA2A和CAPRIN1)選擇性地促進(jìn)了m6A位點的甲基化，通過與m6A writer的物理作用共定位于結(jié)合的靶標(biāo)RNAs上。TRA2A的下調(diào)增加了與TRA2A結(jié)合的RNAs在m6A位點附近的穩(wěn)定性，并且降低了細(xì)胞的生存能力。成功的識別m6A的調(diào)控因子證明了該策略能夠闡明細(xì)胞特異性的m6A調(diào)控因子。此外，普遍存在的m6A反式調(diào)控為m6A甲基化組在空間和時間上動態(tài)的建立機(jī)制提供了新的見解。

《三》

RNA甲基化對于RNA的結(jié)構(gòu)和功能都是必不可少的，RNA甲基化由多種不同的甲基轉(zhuǎn)移酶(MTases)引入的。近年來，N6-甲基腺嘌呤(m6A)對真核生物mRNA的修飾被廣泛研究，已經(jīng)證明m6A是一種可逆的修飾，并且調(diào)控mRNA的多個方面功能。然而，m6A也存在于其他RNA中，如哺乳動物的18S和28S核糖體RNA(rRNAs)，但依賴的MTases仍不明確。28S rRNA攜帶單個m6A修飾，位于莖環(huán)結(jié)構(gòu)的A4220位點(也稱為A4190)，本研究證明MTase ZCCHC4是引入這種修飾的酶。相應(yīng)地，發(fā)現(xiàn)了ZCCHC4定位于核仁，與參與RNA代謝的蛋白相互作用。有意思的是，m6A4220的缺失擾亂了密碼子特有的翻譯動態(tài)，在翻譯水平上改變了基因表達(dá)。綜上所述，這項研究建立了ZCCHC4作為人28S rRNA m6A修飾的酶，并證明了其在mRNA翻譯中功能的重要性。

《四》

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院易萍課題組、重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院鄒冬玲課題組、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院余佳課題組合作在核酸研究上發(fā)現(xiàn)m6A reader YTHDF1通過增加EIF3C翻譯促進(jìn)卵巢癌的進(jìn)展。N6-甲基腺嘌呤(m6A)是哺乳動物mRNA中最豐富的RNA修飾，越來越多的證據(jù)表明m6A在人類腫瘤發(fā)生過程中起著關(guān)鍵作用。然而，m6A，尤其是reader蛋白YTHDF1，是否靶向一個基因進(jìn)而參與蛋白翻譯，并影響癌細(xì)胞中蛋白質(zhì)的整體生成，這在很大程度上還有待探索。這項研究通過對卵巢癌的多組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)了一種新的機(jī)制，其中包括EIF3C，它是蛋白質(zhì)翻譯起始因子EIF3的一個亞基，作為YTHDF1的直接靶點。YTHDF1通過與m6a修飾的EIF3C mRNA結(jié)合，以m6a依賴的方式增強(qiáng)EIF3C的翻譯，同時促進(jìn)整體翻譯輸出，從而促進(jìn)卵巢癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。YTHDF1在卵巢癌中被頻繁擴(kuò)增，YTHDF1的上調(diào)與卵巢癌患者的不良預(yù)后有關(guān)。此外，EIF3C蛋白(而非RNA豐度)在卵巢癌中升高，與YTHDF1蛋白在卵巢癌患者中的表達(dá)呈正相關(guān)，提示EIF3C mRNA的修飾更與其在腫瘤中的作用相關(guān)?？傊?，這項研究確定了新的YTHDF1-EIF3C軸對卵巢癌進(jìn)展的關(guān)鍵作用，可以作為一個靶點為癌癥治療開發(fā)新的治療手段。

《五》

南京大學(xué)韓曉東課題組和李冬梅課題組在自噬雜志上發(fā)文報道稱m6A mRNA甲基化在睪丸間質(zhì)細(xì)胞中通過調(diào)控自噬影響睪酮合成。巨自噬/自噬是睪丸間質(zhì)細(xì)胞(Leydig cells, LCs)中睪酮合成所必需的，本文報道了m6A修飾與自噬在睪酮合成過程中的負(fù)相關(guān)關(guān)系。在LCs從LCs干細(xì)胞向成熟LCs分化過程中，METTL14水平逐漸減少，ALKBH5水平逐漸升高。這些事件導(dǎo)致了LCs中N6-甲基腺嘌呤(m6A) mRNA甲基化水平的降低和自噬的增強(qiáng)。經(jīng)人絨毛膜促性腺激素(HsCG)處理后，在LCs中也觀察到METTL14、ALKBH5和m6A類似的調(diào)控。機(jī)制上，m6A修飾促進(jìn)了PPM1A(蛋白磷酸酶1A)的翻譯，PPM1A是一種負(fù)向AMP激活的蛋白激酶(AMPK)調(diào)節(jié)因子；但是通過降低RNA穩(wěn)定性下調(diào)了CAMKK2(鈣/鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶2)的表達(dá)，CAMKK2是一種正向AMPK調(diào)節(jié)因子。因此，m6A修飾導(dǎo)致AMPK活性降低，隨后自噬抑制。實驗進(jìn)一步證明，HsCG上調(diào)ALKBH5依賴于轉(zhuǎn)錄因子CEBPB和TFEB與其基因啟動子的結(jié)合增強(qiáng)。此外，HsCG處理降低了METTL14穩(wěn)定性，抑制其表達(dá)?？傊?，本研究強(qiáng)調(diào)了m6A RNA甲基化在LCs中調(diào)節(jié)睪酮合成中的重要作用，通過利用m6A RNA甲基化作為治療血清睪酮水平降低的無精子癥和少精子癥患者的靶點，為研究新的治療策略提供了思路。

《六》

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院唐博課題組在Molecular Cancer雜志上發(fā)文稱m6A去甲基化酶ALKBH5通過WIF-1 RNA去甲基化調(diào)控Wnt信號通路實現(xiàn)抑制胰腺癌的腫瘤發(fā)生。胰腺癌是最致命的癌癥類型之一，診斷和預(yù)后極差，化療耐藥性仍然是一個主要的挑戰(zhàn)。動態(tài)可逆的N6-甲基腺嘌呤(m6A) RNA修飾已成為一種新的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制。文章發(fā)現(xiàn)m6A去甲基酶ALKBH5在吉西他濱治療患者的異種移植(PDX)模型中下調(diào)，其過表達(dá)使胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)細(xì)胞對化療敏感。降低的ALKBH5水平預(yù)示著PDAC和其他多種癌癥的不良臨床結(jié)果。此外，沉默ALKBH5顯著增加PDAC細(xì)胞在體內(nèi)外的增殖、遷移和侵襲，而其過表達(dá)則產(chǎn)生相反的作用?？傮w的m6A圖譜顯示一些ALKBH5明確的靶基因表達(dá)改變，包括Wnt抑制因子1 (WIF-1)，其與WIF-1反式激活和Wnt通路的調(diào)控相關(guān)。這項工作揭示了ALKBH5的抑癌和化療敏化作用，提示m6A甲基化在PDAC中的關(guān)鍵作用。

《七》

Trends in Genetics雜志一篇新的綜述總結(jié)了m6A修飾驅(qū)動mRNA降解的分子機(jī)制。N6-甲基腺嘌呤(m6A)是真核生物mRNA中最常見的內(nèi)部修飾，影響mRNA的剪切、轉(zhuǎn)運、翻譯和穩(wěn)定性等多個代謝過程。最近的研究表明，含有m6A的mRNA經(jīng)歷兩種不同的快速降解途徑：通過YTHDF2-CCR4/NOT復(fù)合物去腺苷化或通過YTHDF2–HRSP12–RNase P/MRP復(fù)合物的內(nèi)切作用。一些含有m6A的環(huán)狀RNA(circRNAs)也會被YTHDF2-HRSP12 RNase P/MRP內(nèi)切。這篇綜述重點介紹了m6A介導(dǎo)的mRNA快速降解的分子機(jī)制的最新進(jìn)展，并且詳細(xì)介紹了通過m6A(或YTHDF2)和其他細(xì)胞因子之間的相互作用實現(xiàn)m6A介導(dǎo)mRNA降解的動態(tài)調(diào)控。

《八》

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院王學(xué)浩課題組、吳金道課題組，皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院Juan Cai課題組發(fā)現(xiàn)m6A介導(dǎo)的LINC00958上調(diào)可增加脂肪生成，并可作為肝細(xì)胞癌的納米治療靶點。長鏈非編碼RNA在多種生物和病理過程中具有重要的調(diào)控功能，特別是在腫瘤中。在肝細(xì)胞癌(HCC)中lncRNA表達(dá)異常及其治療應(yīng)用尚不清楚。研究鑒定了一個與脂肪發(fā)生相關(guān)的lncRNA，LINC00958，它在HCC細(xì)胞系和組織中表達(dá)上調(diào)。LINC00958水平越高，總體生存率越低。功能分析顯示，LINC00958在體內(nèi)外均加重了HCC的惡性表型。機(jī)制上，LINC00958通過吸附miR-3619-5p來上調(diào)肝源性生長因子(HDGF)的表達(dá)，從而促進(jìn)了HCC的脂肪發(fā)生和進(jìn)展。METTL3介導(dǎo)的m6A修飾通過穩(wěn)定其RNA轉(zhuǎn)錄而導(dǎo)致LINC00958上調(diào)?；?span>PLGA的納米平臺負(fù)載si-LINC00958可用于HCC的系統(tǒng)治療。該給藥系統(tǒng)具有控釋、靶向、安全等特點，具有良好的抗腫瘤作用。

《九》

英國團(tuán)隊利用Nanopore測序揭示擬南芥mRNA加工和m6A修飾的復(fù)雜性。了解基因組結(jié)構(gòu)和基因調(diào)控需要深入了解RNA轉(zhuǎn)錄、加工和修飾?？蒲腥藛T采用納米孔直接RNA測序來檢測野生型擬南芥和mRNA甲基化突變?nèi)毕?span>(m6A)型的RNA。結(jié)果展示了m6A可以比對到全長mRNA轉(zhuǎn)錄組范圍，并揭示了與帽子相關(guān)的轉(zhuǎn)錄起始位點、剪接事件、poly(A)位點選擇和poly(A)尾部長度的組合多樣性。來自3’未翻譯區(qū)域的m6A缺失與相對轉(zhuǎn)錄本豐度降低和RNA 3’端形成缺陷有關(guān)。m6A紊亂的一個功能后果是晝夜節(jié)律周期的延長。因此，納米孔直接RNA測序可以揭示全長單分子reads中mRNA加工和修飾的復(fù)雜性。這些發(fā)現(xiàn)可以完善擬南芥的基因組注釋。此外，將這種方法應(yīng)用于研究較少的物種可能會改變我們對其基因組編碼的理解。

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